《中华人民共和国疫苗管理法》会给疫苗行业带来哪些机会?免费猫赣州

2020-02-17 04:10

2019年6月29日,十三届全国人大常委会第十一次会议表决通过了《中华人民共和国疫苗管理法》,并将于2019年12月1日开始施行。大家都知道一个行业的立法,必然会对企业造成重大影响,那么疫苗法的实施,会带来哪些机会呢?在《疫苗管理法》中,有几点内容值得重点关注。

1)行业监管趋严是必然趋势。《疫苗管理法》实行“四个最严”管理,行业准入壁垒、产品质量要求、企业生产及质控要求均明显提升,同时“国家将建设中央和省级两级职业化、专业化药品检查员队伍,加强对疫苗的监督检查”,行业内小微企业生存压力加剧。此外,自长生事件以来,我国疫苗批签发同样明显趋严,批签发周期延长,小微企业市场份额下降明显,龙头企业优势进一步凸显。

2)行业集中度有望加速提升。《疫苗管理法》明确提出“支持疫苗产业发展和结构优化,鼓励疫苗生产规模化、集约化,不断提升疫苗生产工艺和质量水平”,我们预计未来几年,以产品互补为导向的产业并购有望明显增加,行业集中度将加速提升。

3)鼓励创新研发。《疫苗管理法》明确提出“国家支持疫苗基础研究和应用研究,促进疫苗研制和创新”、“安排必要资金,支持多联多价等新型疫苗的研制”、“对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗,国务院药品监督管理部门应当予以优先审评审批”,目前我国国产创新多联多价疫苗品种相对稀缺,与国外差距明显,但在国家政策支持下,13价肺炎疫苗、HPV疫苗、多联苗等创新品种有望加速上市,创新研发管线布局完善的龙头企业将率先受益。

4)二类苗企业自主定价。《疫苗管理法》要求“疫苗的价格由疫苗上市许可持有人依法自主合理制定。疫苗的价格水平、差价率、利润率应当保持在合理幅度”,该表述较意见征求稿更加缓和,生产企业依旧拥有自主定价权,未来二类苗(尤其是独家品种)的降价压力较小,政策免疫属性突出。

5)处罚从严从重。与之前意见征求稿及《疫苗流通和预防接种管理条例》相比,疫苗管理法大幅提升了对违法犯罪行为的处罚力度,其中“生产、销售的疫苗属于假药的,处十五倍以上五十倍以下的罚款”、“生产、销售的疫苗属于劣药的,处十倍以上三十倍以下的罚款”,随着犯罪成本的大幅提升,行业规范度有望进一步提升。

自2017年开始,随着EV71、HPV、13价肺炎结合疫苗等重磅品种的陆续上市,我国疫苗行业已经迎来重磅品种放量所驱动的快速增长期。2018年,我国二类苗批签发市值达364亿元,同比增长61.23%,其中EV71、HPV、13价肺炎结合疫苗、多联苗的批签发市值分别为53.5亿、58.4亿、26.9亿、39.8亿元,占二类苗批签发总市值的49%,重磅创新疫苗的驱动效应明显。但我们注意到,除EV71疫苗为国产品种外,HPV、13价肺炎结合疫苗及部分多联苗均为进口品种,国产重磅疫苗品种极其有限。而纵观国内疫苗企业的产品梯队以及研发管线,国产13价肺炎结合疫苗、HPV疫苗、预防微卡等重磅创新品种均有望在2019年获批上市,未来5年时间维度内,将是国产重磅疫苗的上市高峰期及销售快速放量期。

行业概况

未来几年将是国内疫苗行业的黄金发展期。

全球市场:市场规模近500亿美元,重磅产品引领行业发展。据灼识咨询估测,全球疫苗市场规模由2013年的313亿美元增加至2017年的438亿美元,年复合增速为8.7%,并预计2018年市场规模约494亿美元。受全球对疫苗接种日益增加的需求、政府及国际机构的支持以及研发新疫苗的驱动,预计全球疫苗市场规模将于2030年达到1000亿美元,年复合增速为6.6%。

全球市场情况:全球疫苗市场为寡头竞争。近年来前四大疫苗巨头(GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞)占据全球疫苗市场大部分市场份额,2018年四大巨头的疫苗业务分别实现销售额74.9亿美元、57.3亿美元、68.0亿美元和63.3亿美元,合计实现销售额263.5亿美元。

重磅新型疫苗及多联多价疫苗是全球疫苗市场规模增长的主要驱动力,全球疫苗市场呈现重磅为王的产品格局。2018年全球Top10疫苗产品销售总额超过190亿美元,其中辉瑞的肺炎结合疫苗、默沙东的HPV疫苗与麻腮风-水痘疫苗、赛诺菲的五联苗与流感疫苗、GSK的肝炎苗的销售额均突破10亿美元。

目前,全球各国家/地区的经济和社会发展程度参差不齐,使用及上市的疫苗种类繁杂,综合WHO、FDA、EMA、NMPA等国内外疫苗监管机构和疫苗制造企业官网信息,按多糖或结合、单价或多价、单组分或多联、减毒或灭活,以及重组疫苗分开统计,而液体剂型或冻干剂型、不同细胞基质的同病原疫苗合并统计的分类方式,全球上市的预防性疫苗种类约70种,可预防36种感染性疾病。其中,我国国产疫苗能预防除腺病毒、登革热外的34种感染病。但从品种结构上来看,国内新型疫苗与多价多联的种类相对较少。

国内市场:重磅品种陆续上市,行业步入黄金发展期我国疫苗主要分为一类苗和二类苗。一类苗是指政府免费向公民提供,公民应当依照政府的规定受种的疫苗,包括国家免疫规划确定的疫苗,省级人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗,以及县级以上人民政府或者其卫生行政部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。二类苗是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。

一类苗经过1992、2008、2016年三次增补,目前共有卡介苗(BCG)、百白破、乙肝疫苗等14种,覆盖率均超过90%以上。另外,由于禽流感的疫情爆发,2009年国家将甲型H1N1疫苗暂列一类疫苗目录。一类疫苗的生产企业主要为国企,如中生集团等。二类苗主要包括Hib疫苗、AC群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗、轮状病毒疫苗、狂犬疫苗、流感疫苗、水痘疫苗、HPV疫苗、13价肺炎结合疫苗、23价肺炎多糖疫苗等。二类苗费用由接种人员自行承担,接种率相对较低。此外,部分一类苗(如乙肝疫苗、甲肝疫苗等)再次接种或成人接种费用由接种人员自行负责,性质上也属于二类苗。二类苗生产企业多为民营企业。

2016年3月山东疫苗事件使我国疫苗行业进入寒冬,二类苗销售额明显下降。2016年4月《国务院关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》颁布,要求二类苗由省级疾控机构在省级招标平台集中采购,疫苗生产企业须直接向县级疾控机构配送或委托具备冷链储存、运输条件的企业配送,标志着我国疫苗流通全面实施一票制。

2018年7月长生生物事件再次引起社会广泛关注,并推动《疫苗管理法》的制定。《疫苗管理法》意见征求稿“四个最严”要求将进一步完善我国疫苗行业监管,提升行业集中度与规范度,加速小企我国批签发疫苗中70%以上为一类苗,但是由于一类苗价格较低,历年批签发市值一直维持在40亿元左右。2016年及以前,我国二类苗批签发市值同样波澜不惊,基本维持在150-180亿元;但自2017年开始,随着EV71疫苗、HPV疫苗、13价肺炎结合疫苗等重磅品种的上市,国内疫苗行业迎来快速增长。2018年,我国二类苗批签发市值达364亿元,同比增长61.23%,其中EV71疫苗、HPV疫苗(二价、四价、九价)、13价肺炎结合疫苗、多联苗(三联苗、四联苗、五联苗)的批签发市值分别高达53.5亿、58.4亿、26.9亿、39.8亿元,占我国二类苗批签发总市值的49%。

目前,我国多种新型疫苗和多联多价疫苗(如多联苗、HPV疫苗、四价流感疫苗、13价肺炎结合疫苗、五价轮状疫苗等)仍处于快速放量期,同时随着国产13价肺炎结合疫苗和HPV疫苗的陆续上市、三代狂犬疫苗与四价流感疫苗获批企业数量的增加,我们疫苗行业未来几年仍然保持快速增长。此外,GSK重组带状疱疹疫苗于19年5月22日在国内获批上市,考虑到我国带状疱疹易感人群基数巨大,预计有望为我国疫苗市场带来明显增量。

行业未来

新型疫苗填补国内市场空白,为行业带来明显增量。

13价肺炎疫苗

全球重磅疫苗之王,国产疫苗即将上市。根据WHO统计,肺炎是全球儿童感染性死亡的首要原因。肺炎球菌是肺炎最重要致病原菌之一,也是引起中耳炎、脑膜炎和菌血症的主要病原菌。由于革兰氏阳性菌的多糖荚膜特性,肺炎球菌难以引发免疫系统尚未发育完全的婴幼儿的体液免疫反应,最终导致从肺部扩散至血液中引发菌血症等严重后果。

目前,肺炎链球菌对常用抗生素耐药日趋严重,接种疫苗是降低肺炎链球菌耐药率的有效手段之一。肺炎球菌有90种以上的血清型,但造成侵袭性感染的血清型相对集中在部分亚型。成人与儿童的主要致病菌不同,其中成人致病菌多属1-9及12型,而儿童致病菌为6、14、19及23型。目前,针对成人的肺炎疫苗为23价肺炎球菌多糖疫苗,可用于2岁及以上人群接种使用,但不能用于2岁以下婴幼儿,主要原因是多糖疫苗由多糖抗原构成,而肺炎球菌多糖是非T-细胞依赖性抗原,2岁以下婴幼儿免疫力一般较弱,难以诱导产生免疫记忆。

因此,多糖结合疫苗成为婴幼儿肺炎球菌疫苗研发的热点,通过化学方法将多糖抗原与载体蛋白共价结合,抗原类型从胸腺非依赖性抗原转变为胸腺依赖性抗原从而激发2岁以下婴幼儿、老年人和免疫缺陷者体内产生有效的免疫应答,并产生免疫记忆。根据覆盖血清型数量不同,全球已上市的肺炎结合疫苗(PCV)可以分为7价、10价及13价疫苗。

实际应用中,肺炎结合疫苗主要用于6周龄-5岁儿童的免疫预防;而13价肺炎结合疫苗被批准用于6周龄以上所有人群。辉瑞于2000年全球率先上市7价肺炎结合疫苗,并于2009年和2010年先后在欧盟和美国上市13价肺炎结合疫苗。随着13价肺炎结合疫苗的广泛使用,7价肺炎结合疫苗逐步被停用。2009年GSK的10价肺炎结合疫苗在欧盟获批上市。此外,目前国际上在研的多价肺炎结合疫苗还有辉瑞的20价肺炎结合疫苗(临床III期)和默沙东的15价肺炎结合疫苗(临床III期),并分别于2018年9月和2019年2月获FDA突破性药物资格,我们预计,其有望在2020年前后获批上市。

自2000年7价肺炎结合疫苗上市以来(尤其是2005年以后),全球将肺炎结合疫苗纳入或计划纳入国家免疫规划(NIP)的国家数量迅速增加。2018年全球已有144个国家将肺炎结合疫苗纳入免疫规划,15个国家计划将其纳入免疫规划。

13价肺炎结合疫苗凭借其多价、高保护率、全年龄覆盖等优势,在全球市场中占据主导地位。根据IVAC数据,目前全球144个将肺炎结合疫苗纳入免疫规划的国家中,106个国家选择使用13价肺炎结合疫苗,30个国家选择使用10价肺炎结合疫苗,另有8个国家同时使用10价和13价疫苗。

从销售端看,13价肺炎结合疫苗同样占据主要市场份额。2018年,10价和13价肺炎结合疫苗的销售额分别为5.1亿英镑和58亿美元,13价肺炎结合疫苗的市场占有率接近90%,同时也是全球销售额最大的疫苗品种。

2009年以前,辉瑞7价肺炎结合疫苗的上市国家数量有限,年销售额不足3亿美元。

2009-2010年,13价肺炎结合疫苗先后在欧盟和美国获批上市,随后全球上市国家数量与销售额迅速攀升,尤其是2014年被美国列为65岁及以上老年人推荐疫苗后,销售额在2015年达到62.5亿美元峰值。辉瑞年报信息显示,7/13价肺炎结合疫苗2013年的全球累计销量达到6.4亿支,2015年累计生产数量达到10亿支,据此推测,辉瑞13价肺炎结合疫苗的年产能在1.5亿支左右。

虽然肺炎结合疫苗已被全球144个国家纳入免疫规划,但全球新生儿童的肺炎结合疫苗可及率仍仅为59.6%,这与中国、印度等人口大国尚未将肺炎结合疫苗完全纳入免疫规划有关。

根据各国家肺炎结合疫苗接种率(无接种率数据的国家以百白破疫苗接种率数据代替)测算,2018年全球新生儿童肺炎结合疫苗接种率约为52.4%。在全球0.81亿肺炎结合疫苗覆盖的新生儿童中,平均接种率为0.713/0.81≈88%,这说明在肺炎结合疫苗在被纳入免疫规划后,各国家的接种率普遍处于较高水平。

HPV疫苗

国内存量市场广阔,高价疫苗优势明显。宫颈癌是致死率仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤,我国妇女患宫颈癌的比例为15/10万,是仅次于智利的全球第二大宫颈癌高发国家。全球每年新发病例接近60万人,死亡约30万人。目前国内患者约40万人,每年新增14万人,居女性生殖道肿瘤首位。我国的宫颈癌死亡率为11.34%,在西部地区,宫颈癌居女性癌症死亡率之首。人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈癌之间具有高相关性。

1995年国际癌症研究协会(IARC)认定HPV感染是导致宫颈癌的主要原因,临床证明,几乎所有(99.7%)的宫颈癌都是HPV感染所引起,HPV感染不仅仅导致宫颈癌,85-90%的肛门癌、70-75%的阴道癌、30%的外阴癌也与HPV感染密切相关。

HPV感染非常普遍,有性生活的女性一生中感染过一种HPV的可能性高达40%-80%。但是超过80%的HPV感染8个月内会自然清除,并不是感染了HPV就一定会发展成宫颈癌。HPV有100多种亚型,分为低危型和高危型,只有高危型HPV的持续感染,才会进展为恶性病变。HPV16、18是最主要的高危型HPV,70%的宫颈癌都是由这两种HPV亚型导致的,HPV31、33、45、52与58等其他高危亚型可导致另外20%左右的宫颈癌。另外,低危亚型HPV6、11主要与肛门癌与生殖器疣相关。因此,只要预防高危型HPV的持续感染,就能很大程度上预防宫颈癌。

HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗,预防效果显着且相对安全。HPV疫苗可分为预防性和治疗性两类,其中预防性HPV疫苗已经上市,治疗性HPV疫苗则还处于临床研发阶段。目前,全球上市的HPV疫苗主要有GSK的2价疫苗Cervarix以及默沙东的4价与9价疫苗Gardasil和Gardasil 9。2价、4价、9价HPV疫苗分别对70%、70%、92%的宫颈癌有显着预防效果,另外4价与9价HPV疫苗由于覆盖6、11两个低危亚型,还可以预防男性与女性的肛门癌以及生殖器疣。HPV疫苗是利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳,来引发人体的免疫力,因此疫苗本身不是病毒而是蛋白,没有病毒的功能,不会造成病毒感染,因此接种相对安全。

自HPV疫苗上市以来,众多国际临床试验对HPV疫苗的有效性及安全性进行了系统评估,并普遍认为HPV疫苗安全有效。其中,一项9价HPV疫苗与4价HPV疫苗的非劣效试验表明,4价和9价HPV疫苗的血清阳转率均接近100%,抗体应答水平是自然感染的数倍。HPV疫苗对未感染个体的保护率更高,但依旧能够为既往感染者的其他未感染亚型提供保护。

EV71疫苗

我国创新疫苗品种,国内市场接近饱和。

手足口病传染性极强、预防刻不容缓。手足口病是肠道病毒引起的常见传染病之一,在夏秋季(4-9月)比较常见,多发生于3岁以下的婴幼儿,可引起发热和手足、口腔等部位的丘疱疹、溃疡,个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等致命性并发症。自2000年以来,我国和亚洲地区都出现了多次儿童手足口病的大规模暴发流行,对数以万计的儿童生命健康造成巨大威胁。2008年,国家卫生部正式将手足口病纳入全国法定传染病丙类病例报告管理并进行网络直报。

由于手足口病传染性极强,在短时间内即可造成大流行,我国曾经爆发过几次大规模的疫情,比如2007年山东临沂,2008年安徽阜阳、海南、广州、河北,2009年山东、河北等地均出现了不同程度的疫情。根据国家卫计委数据披露,近年来我国手足口病报告发病人数维持高位,2018年我国发病人数约238万、死亡人数为36人,防范手足口病大规模流行的急迫性刻不容缓。

可引发手足口病的肠道病毒有20多种,主要包括柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10等型、B组的2、3、4等型、埃可病毒4、6、9、11等型、肠道病毒71型(分为A、B、C3个基因型,其中B型和C型又进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1和C2亚型)等。其中,肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇A16(CA16)是我国手足口病的主要病原,在有实验室诊断的57万余例手足口病例中,EV71占43.7%,CA16占25.0%,其他肠道病毒占31.3%,并证实EV71的C4a基因亚型是中国内地流行的绝对优势亚型。相关分子流行病学研究结果表明,EV71是导致手足口病重症和死亡的主要病原,可导致82%的重症病例、96%的死亡病例,因此接种EV71疫苗便有望能够大幅减少手足口病的重症病率与死亡率。

预防微卡

新型成人结核疫苗,空间广阔且预期差大。

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病,可侵及许多脏器,以肺部结核感染最为常见,排菌者为其重要的传染源。人体感染结核菌后不一定发病,当抵抗力降低或细胞介导的变态反应增高时将进展为结核病。目前若能及时早期诊断,并予合理治疗,大多可获临床痊愈。

卡介苗(Bacille Calmette-Guérin,BCG)是一种针对儿童预防结核病的疫苗,目前我国接种率超过90%。但卡介苗最多能预防80%的结核病,对于儿童而言最大的作用可能是预防粟粒性结核病和结核性脑膜炎(非肺部结核病),且有效性仅15年左右,随着接种时间的延长预防效果递减。因此卡介苗不能用于成人肺部结核病的预防,而成人结核病才是全球肺结核病负担的主要部分。

与此同时,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的可使相关患者的结核发病的可能性增加25倍,并且结核分枝杆菌的耐药性也逐渐增加,全球结核病防治形势变得更加严峻。WHO发布的《Global tuberculosis report 2018》数据披露,结核病是全球第九大死因疾病,在传染病中排名第一,超过艾滋病。2017年全球结核分枝杆菌潜在感染者约17亿人,约占全球人口23%,其中绝大多数发生在中低收入国家与地区。2017年全球结核病发病率约为133/10万人,新增结核病患者约1000万人,其中90%为成人(年龄大于15岁),死亡病例约160万人。

《Global tuberculosis report 2018》数据披露,目前我国约有5.5亿结核菌潜在感染者,仍是全球30个结核病高负担国家之一。2017年我国新增结核病患者数量约89万人,居全球第二位,发病率约63/10万人;结核病死亡病例约5万人。

2017年我国国务院也发布了《“十三五”全国结核病防治规划》,规划提出,2020年肺结核发病和死亡人数进一步减少,全国肺结核发病率下降到58/10万人以下,疫情偏高地区肺结核发病率较2015年下降20%。另外,到2020年国内肺结核患者成功治疗率达到90%以上,基层医疗卫生机构肺结核患者规范管理率达到90%以上,学生体检结核病筛查比例明显提高,艾滋病病毒感染者的结核病检查率达到90%以上。

从现有肺结核防治措施来看,要想达到上述目标,取决于未来引入新的、更有效的预防、诊断和治疗结核病的方法,因此新型结核疫苗成为全球各大疫苗企业研发的重点布局领域。

《Global tuberculosis report 2018》披露,截止2018年8月,全球共12种新型结核疫苗正在进行临床试验,其中**生物子公司智飞龙科马研发的预防微卡已进入III期临床,研发进度全球领先。

带状疱疹疫苗

定位中老年人群,国内市场尚待开拓。

带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒(Varicella-Zoster Virus,VZV)引起的急性感染性皮肤病。病毒经上唿吸道或睑结膜侵入人体引起全身感染,初次感染在幼儿表现为水痘,在成人可为隐性感染。由于病毒具有亲神经性,感染后可长期潜伏于嵴髓神经后根神经节的神经元内,当机体免疫功能低下时,潜伏的病毒再活化,大量复制并沿感觉神经纤维向所支配的皮节扩散,发生带状疱疹。皮疹一般有单侧性和按神经节段分布的特点,有集簇性的疱疹组成,并伴有疼痛,年龄愈大神经痛愈重。

本病好发于成人,春秋季节多见,发病率随年龄增大而呈显着上升。带状疱疹后神经痛(PHN)是带状疱疹最常见的并发症。PHN定义为皮疹出现后90天存在的疼痛,当PHN出现后,年龄是最重要的预后因素,对于超过50岁的患者发病率很普遍。部分老年患者神经痛可持续数月或年余,可严重影响睡眠和情绪,疼痛程度较重,持续时间较长者可导致精神焦虑、抑郁等表现,显着影响患者的生活质量。

带状疱疹的急性期治疗应在72个小时内使用核苷类似物(如阿昔洛韦、伐昔洛韦),但考虑到临床鉴别诊疗等时间,有时难以获得及时治疗,而且带状疱疹并发症常发显着影响了患者的生活质量,因此采用带状疱疹疫苗主动预防十分重要。

目前,全球已上市的带状疱疹疫苗主要有默沙东的Zostavax和GSK的Shingrix。Zostavax为减毒活疫苗,同时是全球第一款带状疱疹疫苗,于2006年5月在美国获批上市,其疫苗毒株为Oka/Merck减毒毒株,接种程序为1剂/人。Shingrix为基因工程疫苗,于2017年10月在美国获批上市,疫苗抗原为水痘-带状疱疹病毒糖蛋白E,接种程序为2剂/人。根据美国CDC数据披露,Zostavax和Shingrix的CDC采购价分别为134.16美元/剂和102.19美元/剂。

受益于美国CDC的优先推荐以及自身突出的免疫预防效果,Shingrix在上市后迅速抢占Zostavax市场份额,全球销售额快速增长。2018年,Shingrix销售额迅速跃升至7.84亿英镑(折合约10亿美元),而Zostavax销售额则大幅下滑至2.17亿美元,同比下降67.52%。其中在美国市场,Shingrix和Zostavax的销售额分别为7.33亿英镑(折合9.3亿美元)和0.22亿美元,Shingrix的美国市场份额已达到98%。随着Shingrix在全球上市国家数量的增加,其市场份额有望进一步提升。

2019年5月22日,国家药监局公告,为持续推进加快临床急需境外已上市药品在我国进口注册,有条件批准重组带状疱疹疫苗Shingrix的进口注册申请,用于50岁及以上成人带状疱疹的预防,进而填补了我国带状疱疹免疫预防的市场空白。

GSK于2018年12月25日提交带状疱疹疫苗上市申请获得受理,至有条件获批上市仅耗时6个月时间。我国人口老龄化严重,根据国家统计局数据,近年来我国50岁及以上人口占比持续走高,由2011年的25.42%升高至2017年的31.00%。按全国人口13.9亿测算,2017年我国带状疱疹疫苗的适用人群数量高达4.31亿人。同时,随着我国人口老龄化的不断加剧,带状疱疹疫苗的适用人群有望持续增加。由于我国老年人口基数大,国内带状疱疹疫苗市场空间广阔。保守假设我国总人口数量和人口比例维持不变,Shingrix的定价为600元/剂,未来市场渗透率为2%,则国内市场空间仍将达到103亿元;若市场渗透率达到5%,则国内市场空间将超过250亿元。但需要注意的是,我国老年人预防免疫意识较为薄弱,带状疱疹疫苗的学术推广与市场教育任重道远。

多联疫苗

顺应行业发展趋势,多联替代空间广阔。

除重磅新型疫苗外,多联苗同样是重磅疫苗品种的摇篮,例如百白破(DTaP)联苗系列、麻腮风-水痘联苗系列均是全球销售额排名前十大的疫苗品种。多联苗的核心优势在于可以集多种单苗为一体、同时预防多种疾病,不仅可以大幅减少婴幼儿的接种次数,而且可以简化接种过程、提高家长和婴幼儿的依从性。因此,疫苗多联多价化也是全球和我国疫苗行业的必然发展趋势。将多个单苗组合成多联疫苗的前提是各单苗的接种免疫时间必须具有相对一致性,因此全球上市的多联苗主要是DTaP联苗系列和麻腮风-水痘联苗。

目前美国已上市的DTaP联苗系列包括巴斯德和GSK的DTaP-IPV四联苗、GSK的DTaP-Hep B-IPV五联苗和巴斯德的DTaP-IPV-Hib五联苗;此外,默沙东与赛诺菲合作研发的DTaP-IPV-Hib-Hep B六联苗(Vaxelis)分别于2015年12月和2018年12月在欧洲和美国获批上市。

新一代疫苗:技术迭代提升品质,逐步对标国际标准

三代狂犬疫苗

国际狂犬疫苗金标准,有望逐步替代二代疫苗。

狂犬病(Rabies)是由狂犬病病毒(Rabies virus)感染引起的一种动物源性传染病。狂犬病病毒主要通过破损的皮肤或粘膜侵入人体,嗜神经性是狂犬病病毒感染的主要特征,临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等症状。目前对于狂犬病尚缺乏有效的治疗手段,人患狂犬病后的死亡率接近100%,因此接种疫苗预防狂犬病具有临床刚需性。

WHO公布的2016年狂犬病流行数据表明,99%以上的人类狂犬病由犬类传播,全球95%以上的人类狂犬病死亡病例发生在亚洲和非洲,这主要是由于这些地区的犬类往往疏于管理和免疫、人的暴露后免疫预防也相对有限。而大部分北美和欧洲国家已通过规范的动物免疫预防,基本消除了狂犬病。

我国狂犬病的发病人数与死亡人数均处于全球前列,卫计委统计数据表明,我国狂犬病的流行呈现周期性。1960-1996年是有统计数据以来的第一个流行周期,发病率与死亡率的峰值出现在1981年(均为0.71/10万);1996年至今是第二个流行周期,发病率与死亡率的峰值出现在2007年(均为0.25/10万)。

此外,根据调查显示,部分地区狂犬病漏报率可能高达35%,提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估的可能性。2018年我国狂犬病发病人数为443人、死亡人数为426人,虽然目前国内狂犬病的流行趋势处于下行通道,但不能排除未来再次反弹的可能性,因此仍需进行规范的免疫预防,以求完全消除狂犬病。暴露后处臵是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。

WHO将狂犬病暴露分为三级程度,II暴露需要接种狂犬疫苗,III级暴露需要注射狂犬病被动免疫制剂(抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白)与接种接种狂犬疫苗双重保险。另外,无论什么暴露程度,均需要确认接触方式和处理伤口,更大限度地避免感染狂犬病毒。

根据基质细胞不同,人用狂犬疫苗可以划分为三代,一代、二代、三代狂犬疫苗分别以原代细胞(地鼠肾、狗肾、鸡胚细胞等)、传代细胞(以Vero细胞为主)、人二倍体细胞(MRC-5等)为基质细胞。目前我国使用的狂犬疫苗以Vero细胞为主,批签发占比接近90%。其中,三代狂犬疫苗免疫效果好、抗体持续时间长、安全性高,被WHO誉为狂犬疫苗的金标准,是发达国家使用的主流疫苗,也是我国人用狂犬疫苗的发展趋势。

2014年以来,我国狂犬疫苗的年批签发量基本维持在6000-8000万支,按5支/人份(辽宁成大为4支/人份)计算,对应1300-1800万人份。我国狂犬疫苗历年的批签发低点多由行业政策或突发事件造成,如2013年新版GMP实施使部分企业停产或减产,2016年山东疫苗事件对二类苗整体市场造成冲击,2018年长生事件使长生生物停产。2018年,我国狂犬疫苗批签发量为6293万支,折合1372万人份,以平均中标价计算,对应市场规模约40亿元。2018年我国二代狂犬疫苗(Vero细胞)的批签发占比约88%,但批签发企业数量多达9家,市场竞争较为激烈。国内三代狂犬疫苗(人二倍体细胞)的生产企业只有成都康华一家,而且受产能影响,近年来批签发量一直相对有限,2018年达到峰值223万支,但批签发占比也只有3.6%。由于三代狂犬疫苗中标价高达275元/支,约为二代狂犬疫苗的5倍,其2018年市场规模达到6亿元,销售额占比约15.6%。三代狂犬疫苗是行业的发展趋势,国内多家企业正在开展相关研发工作。

IPV疫苗

全面替代OPV在即,市场需求有望翻倍。

嵴髓灰质炎是由I、II、III型嵴髓灰质炎病毒感染引起的急性传染病,好发于婴幼儿,具有一定的致死率和肢体麻痹后遗症,被医学界称为“威胁儿童生命和健康的最大杀手”。嵴灰病毒通过污染的食物和水传播,并在肠道中增殖,最终侵袭神经系统,导致出现发热、头痛和肢体疼痛,部分患者可发生弛缓性麻痹,常伴随终身。许多感染者并无症状表现,但可在粪便中排出病毒,从而感染他人。

嵴髓灰质炎仅能通过接种疫苗进行预防,也是继天花之后人类拟限期消灭的第二种传染病,其消灭计划的推进已被WHO列入当前最为重要的工作之一。目前国际上使用的嵴灰疫苗主要有两种:口服嵴灰减毒活疫苗(OPV)和注射嵴灰病毒灭活疫苗(IPV)。但OPV使用后有极低的概率引起疫苗相关麻痹型嵴灰(vaccine associated paralytic poliomyelitis,VAPP)和疫苗衍生嵴灰病毒(vaccine derived poliovirus,VDPV),为彻底杜绝VAPP及VDPP的发生,最有效的办法是全面接种IPV。

目前,全球报告的嵴髓灰质炎病例均由I型嵴灰野病毒引起,II型野嵴灰病毒已于1999年得到消灭,2015年WHO宣布II型嵴灰野病毒已经在全球范围内被消灭,接种含II型毒株的减毒活疫苗已经没有必要。为此,WHO决定全球停用三价嵴灰减毒活疫苗(tOPV),改用含有I型、III型两个血清型的二价减毒活疫苗(bOPV),同时要求各国应引入至少一剂次IPV。

自2013年以来全球未再发现和报告III型嵴灰野病毒病例。2013年,第66届WHA批准了新的《全球消灭嵴髓灰质炎最后阶段战略规划(2013-2018)》,提出在全球确认完全消灭II型、III型嵴灰病毒感染病例后,将最早于2016年全面停止使用tOPV,转向使用bOPV,以减少II型OPV对I型和III型OPV免疫力的干扰,降低VDPV从尚在使用tOPV国家产生和输入的风险。

同时,为了应对因II型OPV撤出后未免疫人群的II型免疫力下降而可能导致重新出现的嵴灰病例,要求所有目前使用OPV的国家,于2015年10月在常规免疫程序中引入至少1剂IPV,一定程度上增强II型免疫空白,而且可以减少VAPP的发生率。2019年后,逐渐停止使用bOPV,全面使用IPV。

从2015年下半年开始,我国在北京市、天津市、吉林省、湖北省、广东省和宁夏回族自治区实施首剂IPV纳入常规免疫试点工作。2016年5月1日,我国全面实施新嵴灰疫苗免疫策略,停用tOPV,转为bOPV与IPV联用(3+1剂),并将IPV纳入国家免疫规划。目前,我国已在部分地区开始试点实施“2剂IPV+2剂OPV”的序贯免疫程序,为2019-2020年停用bOPV并全面接种IPV(4剂/人份)做准备。

我国于2016年5月1日实施新嵴灰疫苗免疫策略,停用tOPV,转为bOPV与IPV联用(3+1剂),并将IPV纳入国家免疫规划。因此,我国自2016年开始停止tOPV批签发,而bOPV批签发量迅速增长,目前bOPV由北生研独家生产。

IPV方面,我国在2015年之前仅上市有巴斯德的IPV,年批签发量一直在1000万支以下;2015年7月和2017年8月昆明所和北生研的IPV先后上市,国内IPV批签发量迅速上升,2018年达到3300万支,足以满足当前接种策略以及近期有望推广的“2剂IPV+2剂OPV”接种策略的需求。

根据《全球消灭嵴髓灰质炎最后阶段战略规划(2013-2018)》的最终要求,预计我国将在2019-2020年停用bOPV并全面接种IPV(4剂/人份)。以每年新生人口1500万人测算,我国IPV年需求量将达到6000万支,约为目前批签发量的2倍。目前国内IPV的招投标分一类苗和二类苗两种方式,平均中标价分别为35元/支和168元/支;未来全面接种IPV后,预计将统一按35元/支采购,对应市场空间约21亿元。

总体来说,疫苗行业将迎来新的发展阶段,市场份额将进一步向龙头公司集中,投资的机会也将显现。

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